Científicos del Instituto de Investigación Scripps, en La Jolla, California, Estados Unidos, han probado con éxito un nuevo tratamiento potencial para dejar de fumar en roedores. En un estudio publicado en la edición digital de Science Advances, los investigadores dieron a las ratas dependientes de la nicotina una enzima diseñada que descompone la nicotina en el torrente sanguíneo antes de que pueda llegar al cerebro, lo cual redujo rápidamente la motivación de los animales para tomar nicotina, revirtió sus signos de dependencia de la nicotina y evitó que volvieran a recaer cuando se les dio acceso a la nicotina nuevamente.

"Este es un enfoque muy emocionante porque puede reducir la dependencia de la nicotina sin provocar antojos y otros síntomas graves de abstinencia, y funciona en el torrente sanguíneo, no en el cerebro, por lo que sus efectos secundarios deberían ser mínimos", dice el investigador principal Olivier George, profesor asociado en Scripps.

La dependencia a la nicotina es lo que mantiene a los fumadores de tabaco fumando a pesar de todo el daño que hace a su salud. Los investigadores estiman que aproximadamente el 60 por ciento de las personas que prueban cigarrillos terminan como fumadores diarios, y alrededor del 75 por ciento de los fumadores diarios recaen después de dejar de fumar. Revertir la dependencia de la nicotina al evitar que la nicotina en el humo del tabaco llegue al cerebro se ha considerado una estrategia prometedora, pero los esfuerzos anteriores no han producido medicamentos que reduzcan los niveles de nicotina en la sangre lo suficiente como para ser efectivos.

La enzima probada en este estudio, NicA2-J1, es una versión de una enzima natural producida por la bacteria 'Pseudomonas putida'. Fue modificada para optimizar su potencia, su tiempo de permanencia en la sangre y otras propiedades farmacológicas por el laboratorio de Kim Janda, profesor de Química en Scripps. Los estudios publicados en los últimos años por Janda y sus colegas han demostrado que el NicA2-J1 reduce en gran medida los niveles de nicotina en la sangre en roedores y es eficaz en un modelo simple de dependencia de nicotina en ratas.

Para el nuevo estudio, los científicos probaron la enzima en modelos animales más sofisticados, desarrollados en el laboratorio de George, que imitan mejor la adicción de los fumadores humanos a la nicotina. En una serie de experimentos, las ratas de laboratorio pasaron 21 horas de cada día, durante 12 días, en una cámara donde podían presionar una palanca para administrarse una infusión intravenosa de nicotina.

De esta manera, aprendieron a auto-administrarse la nicotina y se volvieron dependientes de ella. Después de los 12 días, se les dio acceso a la nicotina solo cada 48 horas, lo que les llevó a experimentar los síntomas de abstinencia entre los periodos de acceso y a aumentar su ingesta, un signo clásico de una adicción cada vez mayor, cada vez que recuperaron el acceso a la nicotina.

Los animales tratados con la dosis más alta de NicA2-J1 (10 mg/kg) continuaron auto-administrándose nicotina cuando pudieron, pero mostraron niveles muy bajos de la molécula en la sangre en comparación con los controles que no recibieron la enzima. Los signos de abstinencia de la nicotina, como la susceptibilidad al dolor y los comportamientos agresivos, se redujeron de manera correspondiente durante los periodos de no disponibilidad, en comparación con los controles no tratados.

"Es como si estuvieran fumando 20 cigarrillos, pero recibiendo la dosis de nicotina de solo uno o dos, por lo que el proceso de abstinencia fue mucho menos grave", afirma la autora del estudio Marsida Kallupi, investigadora postdoctoral en el laboratorio de George.

Sorprendentemente, incluso el efecto agudo de NicA2-J1 en las ratas que toman nicotina fue benigno. Por lo general, cuando un animal es altamente dependiente de la nicotina, recibir un medicamento que bloquee repentinamente toda la actividad de la nicotina provocará los síntomas de abstinencia de inmediato.

Hacia los ensayos clínicos en humanos 

Otra de las características distintivas de la dependencia de la nicotina es la continuación de la búsqueda de nicotina a pesar de las consecuencias adversas graves que los fumadores humanos de tabaco incluyen a corto plazo en el deterioro de la función pulmonar y la condición física, además de los riesgos a largo plazo de cánceres, enfermedades del corazón, accidente cerebrovascular, y muchas otras dolencias. George, Kallupi y sus colegas demostraron que NicA2-J1 podría reducir esta motivación compulsiva para la nicotina en ratas adictas.

Cuando cada presión de palanca para nicotina también produjo un 30 por ciento de posibilidades de recibir una descarga eléctrica en los pies, las ratas tratadas con NicA2-J1, a diferencia de los controles no tratados, redujeron rápidamente sus presiones de palanca.

Los científicos modelaron otro aspecto clave de la dependencia a la nicotina, la susceptibilidad a recaer después de la abstinencia: cogieron las ratas de la nicotina durante diez días, luego les dieron una inyección de nicotina para volver a despertar su deseo y restauraron el acceso a través de las palancas de presión.

Las ratas no tratadas que fueron preparadas de esta manera aumentaron sus presiones de palanca en una gran cantidad, mientras que las ratas tratadas con NicA2-J1 lo hicieron mucho menos. El mismo efecto beneficioso de NicA2-J1 se observó cuando los investigadores desencadenaron una recaída con un fármaco que induce el estrés, imitando la forma en que el estrés provoca la recaída en los seres humanos.

Con resultados tan prometedores en pruebas preclínicas, el equipo de investigación de Scripps ahora espera llevar NicA2-J1 a ensayos clínicos en humanos. Antes de eso, los científicos trabajarán para optimizar las propiedades de NicA2-J1 como un medicamento. También planean probarlo en ratas frente la vareniclina (Chantix), un compuesto que bloquea la actividad de la nicotina en el cerebro y actualmente se considera como el fármaco más eficaz para dejar de fumar.